New Approach Methodologies (NAMs) is een verzamelnaam voor technieken in de geneesmiddelontwikkeling die niet gebaseerd zijn op proefdieren of proefpersonen. FAST wil het gebruik ervan stimuleren, omdat NAMs de potentie hebben om in een vroeger stadium van de ontwikkeling vast te stellen of een middel veilig en effectief is. Zo kan het rendement van de (klinische) geneesmiddelontwikkeling worden vergroot en kunnen middelen sneller bij de patiënt terechtkomen, tegen minder kosten. Dr Peter van Meer van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en Dr Marlous Kooijman van FAST leggen uit wat de uitdagingen zijn en hoe deze aangepakt kunnen worden.

‘Regelgevende instanties zoals het CBG en de EMA staan in het algemeen positief tegenover het gebruik van NAMs’, zegt Van Meer. ‘Wij zien hier mogelijkheden voor innovatie en voor een betere risico-inschatting in alle fasen van de geneesmiddelontwikkeling. Daarom biedt bijvoorbeeld de EMA de mogelijkheid om in een vroeg stadium al verkennende gesprekken te voeren over de toelaatbaarheid van een NAM voor het aantonen van veiligheid of effectiviteit.’ Deze Innovation Task Force van de EMA verdient volgens Van Meer en Kooijman meer bekendheid, met name bij startups.

Het Regulatory Science Network Netherlands (RSNN) waar Van Meer in de stuurgroep zit, organiseerde dit voorjaar een expert meeting met publieke en private stakeholders, waarin geïnventariseerd werd wat de stand van zaken is en welke barrières een bredere toepassing van NAMs in de weg staan. Kooijman, die vanuit FAST lid is van de adviesraad van het RSNN: ‘Voor FAST was die meeting heel waardevol. De aanbevelingen van de experts zijn wat ons betreft een goed startpunt om te kijken hoe we kunnen bijdragen aan de inzet van NAMs bij het efficiënter maken van de keten van geneesmiddelontwikkeling.’ De meeting werd georganiseerd in samenwerking met RIVM, ZonMw, HollandBIO en FAST.

Dierproef vaak nog de standaard
NAMs hebben al een plaats in het proces van geneesmiddelontwikkeling, met name in de vroege (‘discovery’) fase ervan. Bij het definiëren van drug targets en het vinden van geschikte kandidaten om zo’n doelwit te raken, maken onderzoekers in bedrijven en in de academie al veel gebruik van in silico benaderingen (computermodellen, databases en machine learning), celkweken, stamcellen en andere NAMs. Van Meer: ‘Daar hebben wij vanuit de regulatoire instanties weinig zicht op, want de resultaten daarvan belanden maar ten dele in het dossier dat ons wordt aangeboden – en dan alleen nog voor die middelen die uiteindelijk voor registratie in aanmerking komen. Maar er zijn nog veel meer mogelijkheden voor proefdiervrije methoden in het preklinische onderzoek en als ondersteuning van het klinische onderzoek.’

In de toekomst kan vermoedelijk een groot deel van het proefdieronderzoek vervangen worden door NAMs. Dat bespaart kosten omdat NAMs informatie opleveren die beter vertaalbaar is naar de mens, waardoor het eerder in de geneesmiddelontwikkeling duidelijk wordt als een middel ongeschikt is. Toch vinden nog veel dierproeven plaats, zowel in de preklinische ontwikkeling als parallel aan de klinische geneesmiddelontwikkeling. Van Meer en Kooijman leggen uit dat dit komt door een samenspel van factoren. Dierproeven zijn voor veel vraagstellingen nog steeds de meest geschikte optie. Bedrijven mikken op een internationale markt, dus als elders de dierproef gevraagd is, wordt deze hoe dan ook gedaan. De kosten ervan zijn op het totaalbedrag voor geneesmiddelontwikkeling relatief laag. En dierproeven zijn vertrouwd, ze zijn gestandaardiseerd in internationale richtlijnen, iedereen weet wat hun waarde is en wat de beperkingen zijn. ‘Ze zijn niet ideaal, maar ze vormen de gangbare route om een middel op de markt te brengen’, aldus Van Meer. ‘Als wij gaan vragen dat bedrijven data uit NAMs aanleveren, kan dat een risico zijn voor bedrijven omdat dit extra werk en extra tijd kost, en er minder tijd overblijft om hun investeringen terug te verdienen.’

Bedrijven als aanjager
Op termijn zijn Kooijman en Van Meer optimistisch over de vervanging van dierproeven door NAMs. Kooijman ziet met name ook kansen door de activiteiten van bedrijven die NAMs ontwikkelen en aanbieden aan farmaceutische en biotechnologische bedrijven. Het gaat om bedrijven zoals Mimetas, dat driedimensionale weefselkweken maakt met een gepatenteerd ‘pompvrij’ perfusiesysteem, Hub Organoids, dat uit geïnduceerde pluripotente stamcellen mini-orgaantjes (‘organoïden’) maakt en TNO organs-on-a-chip, dat menselijke orgaanmodellen met ingebouwde meetapparatuur ontwikkeld. ‘Dit soort middelgrote en kleine bedrijven hebben er belang bij dat hun NAMs breder worden ingezet en erkend worden door de EMA en andere regulatoire instanties. Hun activiteiten op het gebied van het verzamelen van data, het werken aan standaardisering en het voeren van de dialoog met farmaceutische en biotechnologische bedrijven zullen op termijn zeker bijdragen aan een bredere inzet van NAMs. Misschien kunnen wij dat vanuit FAST ondersteunen en faciliteren, al was het maar door kennis over NAMs toegankelijker te maken,’ aldus Kooijman.

De regulatoire instanties kunnen ook nog een bijdrage leveren. Van Meer: ‘We horen uit het veld dat er behoefte is aan meer helderheid over de eisen die wij stellen aan NAMs. Daar ligt dus nog een taak voor ons als CBG en voor de EMA. Overigens is het niet zo dat wij een lijst met ‘goedgekeurde’ NAMs gaan opstellen, het blijft aan de markt om aan te tonen dat een bepaalde assay in een specifieke gebruikscontext geschikt is, fit for purpose. Maar we kunnen wel meer helderheid geven over onze criteria bij het bepalen daarvan. Ik zie op veel terreinen vooruitgang, ook bijvoorbeeld door de miljoenensubsidie van het Nationaal groeifonds aan het Centrum voor Proefdiervrije Biomedische Translatie. Maar vanwege de internationale verwevenheid en de grote diversiteit aan vraagstellingen gaan ontwikkelingen niet altijd zo snel als je zou willen.’